Tecfidera (fumarat de dimetil): măsuri noi de reducere la minimum a riscului de apariţie a leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP) – reguli referitoare la extinderea monitorizării şi întreruperea tratamentului

Data: 02/12/2015

Stimate profesionist din domeniul sănătății,

De comun acord cu Agenţia Europeană a Medicamentului (EMA) şi Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale, compania Biogen Idec doreşte să vă aducă la cunoştinţă noile măsuri de reducere la minimum a riscului de apariţie a leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP) asociată tratamentului cu Tecfidera:

Rezumat

Recomandăm luarea următoarelor măsuri pentru reducerea riscului de apariţie a LMP:

- Înaintea începerii tratamentului cu Tecfidera:

• asiguraţi-vă că este efectuată o hemoleucogramă completă (inclusiv limfocite);
• trebuie să fie disponibilă o examinare de IRM de referință (realizată, de regulă, în ultimele 3 luni);
• informaţi pacienţii cu privire la riscul de apariţie a LMP şi cu privire la simptomele clinice posibile pe care trebuie să le urmărească, precum şi asupra măsurilor care trebuie luate, dacă apar aceste simptome.

- După începerea tratamentului cu Tecfidera:

• monitorizaţi hemoleucograma completă, inclusiv limfocitele, la intervale de trei luni;
• din cauza riscului posibil crescut de apariţie a LMP, luaţi în considerare întreruperea tratamentului cu Tecfidera pentru pacienţii la care numărul de limfocite este mai mic de 0,5x109/l şi care persistă mai mult de 6 luni (adică limfopenie severă prelungită);
• dacă tratamentul este oprit din cauza limfopeniei, monitorizaţi pacienţii până când valoarea limfocitelor revine la normal.

- Alte observaţii:
Reţineţi că LMP poate apărea doar în prezenţa infecţiei cu virusul John-Cunningham (virusul JC). Dacă se efectuează testarea pentru detectarea virusului JC, trebuie avut în vedere faptul că nu a fost studiată influenţa limfopeniei asupra acurateţei testului pentru anticorpii anti-JCV la pacienţii trataţi cu Tecfidera. De asemenea, trebuie reţinut faptul că un rezultat negativ al testului pentru anticorpii anti-JCV (în prezenţa unei valori normale a numărului de limfocite) nu exclude posibilitatea unei infecţii ulterioare cu virusul JC.

- Dacă se continuă tratamentul la pacienţii cu limfopenie severă prelungită, se recomandă urmărirea atentă pentru depistarea simptomelor de LMP:
oinformaţi din nou pacienţii şi persoanele care îi îngrijesc cu privire la riscul de apariţie a LMP în prezenţa factorilor de risc şi reamintiţi-le care sunt simptomele clinice precoce care trebuie urmărite;
omonitorizaţi pacienţii pentru identificarea semnelor şi simptomelor sau pentru apariţia unei noi disfuncţii neurologice (de exemplu, o disfuncţie motorie, simptome cognitive sau psihice). Aveţi în vedere faptul că LMP poate avea simptome similare cu cele ale sclerozei multiple, deoarece ambele sunt afecţiuni demielinizante;
oaveţi în vedere necesitatea efectuării de examinări IRM ulterioare, ca parte a urmăririi atente a simptomelor de LMP, în conformitate cu recomandările naţionale şi locale.

- La oricare pacient la care se suspectează apariţia LMP, opriţi imediat tratamentul cu Tecfidera şi efectuaţi investigaţiile necesare.


Informaţii suplimentare referitoare la problema de siguranţă

Tecfidera este un medicament autorizat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă, forma recurent-remisivă. Medicamentul Tecfidera poate cauza limfopenie: în studiile clinice s-a constatat, în cursul tratamentului, o scăderea cu aproximativ 30% a numărului de limfocite faţă de valorile iniţiale.

LMP este o infecţie oportunistă rară, dar gravă, cauzată de virusul John-Cunningham (virusul JC), care poate fi letală sau poate provoca dizabilităţi grave. LMP poate fi cauzată de o asociere de factori. Factorii de risc pentru dezvoltarea LMP în prezenţa virusului JC includ un sistem imunitar deficitar sau slăbit, putând include şi factori de risc genetici sau de mediu.

În octombrie 2014, a fost raportat un caz letal de LMP la un pacient din cadrul unui studiu extins pe termen lung, care a fost tratat cu fumarat de dimetil timp de 4 ani şi jumătate. Pacientul a prezentat o limfopenie severă prelungită (>3 ani şi jumătate) în timpul tratamentului cu Tecfidera. Acest caz confirmat de LMP a fost primul raportat pentru Tecfidera. Până în prezent, alte două cazuri confirmate după punerea pe piaţă a medicamentului Tecfidera au fost raportate în SUA şi Germania în 2015*, ambele la pacienţi de sex masculin (cu vârsta de 64 de ani, respectiv 59 de ani) care fuseseră trataţi cu Tecfidera timp de 2 ani, respectiv aproximativ 1 an şi jumătate. Diagnosticul de LMP a survenit după < 1 an şi jumătate, respectiv la aproximativ 1 an de la debutul limfopeniei severe prelungite (numărul de limfocite ≤ 0,5x109/l cu o scădere maximă de 0,3x109/l, respectiv < 0,5x109/l). Niciunul dintre cei trei pacienţi nu fuseseră trataţi anterior cu medicamente asociate cu riscul de apariţie a LMP. Toţi pacienţii au fost seropozitivi la anticorpi anti-JCV în momentul diagnosticării cu LMP.
*(confirmate până la data de 30 octombrie 2015)

Apel la raportarea de reacții adverse
Este important să raportaţi orice reacţii adverse suspectate, asociate cu administrarea medicamentului Tecfidera (fumarat de dimetil), către Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale (www.anm.ro), în conformitate cu sistemul naţional de raportare spontană, prin intermediul “Fişei pentru raportarea spontană a reacţiilor adverse la medicamente”, disponibilă pe pagina web a Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale (www.anm.ro), la secţiunea Medicamente de uz uman/Raportează o reacţie adversă, trimisă către:

Centrul Naţional de Farmacovigilenţă
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, Sector 1,
011478 Bucureşti, România
fax: +4 021 316 34 97
tel: + 4 0757 117 259
e-mail: adr@anm.ro

Totodată, reacţiile adverse suspectate se pot raporta şi către reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă, la următoarele date de contact:

Medison Pharma SRL
Avantgarde Office Building
Bd. Iancu de Hunedoara nr. 54B, etaj 6
011745-Bucuresti, România
Tel: +40 31 710 40 35
Fax: +40 31 710 40 32
E-mail: info.medical@medison.com.ro

Coordonatele de contact ale Deţinătorului de autorizaţie de punere pe piaţă
Datele de contact pentru obținerea de informaţii suplimentare se găsesc în informaţiile despre medicament (RCP şi prospect) la adresa http://www.ema.europa.eu/ema/.


ANEXA I

Informații revizuite despre medicament (modificările sunt marcate prin litere aldine)

Din RCP

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În cadrul studiilor clinice, la subiecţii trataţi cu Tecfidera au fost observate modificări ale rezultatelor testelor de laborator renale şi hepatice (vezi pct. 4.8). Implicaţiile clinice ale acestor modificări nu sunt cunoscute. Evaluări ale funcţiei renale (de exemplu, creatinina, azotul ureic sanguin şi sumarul de urină) şi ale funcţiei hepatice (de exemplu, TGO şi TGP) sunt recomandate înainte de începerea tratamentului, după 3 şi 6 luni de tratament şi, ulterior, la fiecare 6 până la 12 luni şi dacă este indicat din punct de vedere clinic.

Pacienţii trataţi cu Tecfidera pot dezvolta limfopenie severă prelungită (vezi pct. 4.8). Tecfidera nu a fost studiat la pacienţii cu număr de limfocite mic preexistent şi, de aceea, este necesară prudenţă în tratarea acestor pacienţi. Înainte de a iniția tratamentul cu Tecfidera, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă care să includă numărul de limfocite. Dacă numărul de limfocite este sub cel al valorilor normale, trebuie efectuată o evaluare completă a tuturor cauzelor posibile, înainte de începerea tratamentului cu Tecfidera.

După începerea tratamentului, la fiecare 3 luni trebuie efectuată o hemoleucogramă completă care să includă numărul de limfocite. Se va lua în considerare posibilitatea întreruperii tratamentului cu Tecfidera la pacienţii cu un număr de limfocite <0,5 x 109/l care persistă mai mult de 6 luni. Raportul beneficiu/risc al acestui tratamentul trebuie reanalizat după discuţii cu pacientul, în contextul în care sunt disponibile şi alte opţiuni terapeutice. Factorii clinici, evaluarea testelor de laborator şi examenelor de imagistică pot fi incluse în această reevaluare. Dacă se continuă tratamentul în ciuda unui număr persistent al limfocitelor < 0,5x109/l, se recomandă urmărirea pacientului cu mai multă atenţie (vezi şi subsecţiunea referitoare la LMP).

Numărul de limfocite trebuie urmărit până la revenirea la valorile normale. După revenirea la valorile normale şi în absenţa altor opţiuni alternative de tratament, deciziile privind reluarea sau renunţarea la Tecfidera după întreruperea tratamentului trebuie să aibă la bază argumente clinice.

Imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM)

Înainte de începerea tratamentului cu Tecfidera, o examinare de IRM de referință (realizată, de regulă, în ultimele 3 luni) trebuie să fie disponibilă. Necesitatea unei scanări ulterioare de IRM trebuie luată în considerare în conformitate cu recomandările naţionale şi locale. Imagistica prin RM poate fi considerată drept parte integrantă din urmărirea mai atentă a pacienţilor pentru care riscul de apariţie a LMP este considerat a fi crescut. În cazul unei suspiciuni clinice de LMP, trebuie realizată imediat o examinare de IRM în scopul stabilirii unui diagnostic.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)

Cazurile de LMP au apărut la administrarea de Tecfidera şi de alte medicamente care conţin fumaraţi, în cadrul prezenţei unei limfopenii severe prelungite. LMP este o infecţie oportunistă cauzată de virusul John-Cunningham (virusul JC), care poate fi letală sau poate cauza dizabilităţi grave. LMP poate apărea numai în prezenţa unei infecţii cu virusul JC. Dacă se efectuează testarea pentru detectarea virusului JC, trebuie avut în vedere faptul că nu a fost studiată influenţa limfopeniei asupra acurateţei testului pentru anticorpii anti-JCV la pacienţii trataţi cu Tecfidera. De asemenea, trebuie reţinut faptul că un rezultat negativ al testului pentru anticorpii anti-JCV (în prezenţa unei valori normale a numărului de limfocite) nu exclude posibilitatea unei infecţii ulterioare cu virusul JC.

Tratamentul anterior cu medicamente imunosupresive sau imunomodulatoare

Nu a fost efectuat niciun studiu pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei tratamentului cu Tecfidera la trecerea pacienţilor de la alte terapii modificatoare de boală la tratamentul cu Tecfidera. Nu se cunoaşte contribuţia medicamentelor imunosupresive administrate anterior la dezvoltarea LMP la pacienţii trataţi cu Tecfidera. La trecerea pacienţilor de la alte terapii modificatoare de boală la tratamentul cu Tecfidera, timpul de înjumătăţire plasmatică şi modul de acţiune al celuilalt medicament trebuie luate în considerare pentru evitarea unui efect cumulativ asupra sistemului imunitar în același timp, cu scopul reducerii riscului de reactivare a SM.

Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme complete înainte de începerea administrării de Tecfidera şi periodic în timpul tratamentului (vezi detaliile prezentate mai sus referitoare la testele de laborator).

Tecfidera poate fi administrat, în general, imediat după întreruperea tratamentului cu interferon sau cu acetat de glatiramer.

Infecţii

În studiile de fază III placebo controlate, incidenţa infecţiilor (60% faţă de 58%) şi a infecţiilor grave (2% faţă de 2%) a fost similară la pacienţii trataţi cu Tecfidera, respectiv pacienţii care au primit placebo. Nu a fost observată o creştere a incidenţei infecţiilor grave la pacienţii cu un număr de limfocite <0,8 x 109/l sau <0,5 x 109/l. În cursul tratamentului cu Tecfidera, în cadrul studiilor clinice placebo controlate pentru SM, valoarea medie a numărului de limfocite a scăzut după un an cu aproximativ 30% faţă de valoarea iniţială, după care a rămas constantă (vezi pct. 4.8). Valoarea medie a numărului de limfocite a rămas în limite normale. Pacienţii cu un număr de limfocite < 0,5 x 109/l au reprezentat < 1 % dintre pacienţii trataţi cu placebo şi 6 % dintre pacienţii trataţi cu Tecfidera. În studiile clinice (atât controlate cât şi necontrolate), 2 % dintre pacienţi au prezentat un număr de limfocite < 0,5 x 109/l timp de cel puţin şase luni. La aceşti pacienţi cu tratamentul continuu, în majoritatea cazurilor, numărul de limfocite a rămas <0,5 x 109/l.

Dacă terapia este continuată în prezenţa limfopeniei severe prelungite, riscul apariţiei unei infecţii oportuniste, inclusiv a leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP) nu poate fi exclus (vezi subsecţiunea despre LMP prezentată mai sus, pentru alte detalii).

Dacă pacientul dezvoltă o infecţie gravă, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Tecfidera, iar înainte de reluarea tratamentului trebuie să se facă o reevaluare a beneficiilor şi riscurilor. Pacienţii care primesc Tecfidera trebuie instruiţi să raporteze medicului simptomele de infecţie. Pacienţii cu infecţii grave nu trebuie să înceapă tratamentul cu Tecfidera decât după rezolvarea infecţiei/infecţiilor.



4.8 Reacții adverse

Tulburări hematologice

În studiile clinice placebo controlate, majoritatea pacienţilor (>98%) au avut valori normale ale limfocitelor înainte de iniţierea tratamentului. În urma tratamentului cu Tecfidera, valoarea medie a numărul de limfocite a scăzut în primul an, după care a rămas constantă. În medie, scăderea numărului de limfocite a fost de aproximativ 30% faţă de valoarea de la momentul iniţial. Valoarea medie şi cea mediană a numărului de limfocite au rămas în limite normale. Un număr de limfocite <0,5x109/l a fost observat la <1% dintre pacienţii care au primit placebo şi la 6% dintre pacienţii trataţi cu Tecfidera. Un număr de limfocite <0,2x109/l a fost observat la 1 pacient tratat cu Tecfidera şi la niciunul dintre pacienţii care au primit placebo. Incidenţa infecţiilor (58% faţă de 60%) şi a infecţiilor grave (2% faţă de 2%) a fost similară la pacienţii care au primit placebo, respectiv pacienţii trataţi cu Tecfidera. Nu a fost observată o incidenţă crescută a infecţiilor şi a infecţiilor grave la pacienţii cu un număr de limfocite <0,8x109/l sau <0,5x109/l. LMP a apărut în cadrul prezenţei unei limfopenii severe şi prelungite (vezi pct. 4.4). A fost observată o creştere tranzitorie a valorii medii a numărului de eozinofile în primele 2 luni de tratament.

NOUTATI!